Increasing evidence indicates that the majority of children adversely affected by prenatal alcohol exposure (PAE) do not present with the physical features characteristic of Fetal Alcohol Syndrome (FAS). In the absence of these features, a confirmation of maternal drinking is required both for diagnosing Fetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD) and initiating interventions. However, maternal self-report of drinking can be unreliable and conventional ethanol biomarkers are not sensitive enough for a diagnosis of drinking in many pregnant women, especially those who are moderate drinkers. The advent of high-throughput screening technologies for assessing the expression of genes, proteins and other metabolites in biological fluids has created new opportunities for developing more sensitive and specific biomarkers. MicroRNAs (miRNAs) are particularly appealing in this respect as they are very stable in plasma and serum and have shown great promise as biomarkers of a variety of disease conditions from cancer to myocardial infarction. Thus far, the utility of miRNAs as biomarkers for diagnosis of FASD has not been explored in detail. Our preliminary data suggest that alterations in the levels of at least two serum miRNAs could be used to reliably detect alcohol consumption during pregnancy. Furthermore, given that one of these miRNAs is expressed in the maternal reproductive system and the other in the fetal brain, these miRNAs could also serve as biomarkers of alcohol-induced tissue damage. The establishment of a panel of miRNAs as a clinically useful diagnostic tool will require replication of these findings in a larger clinical sample as well as a systematic evaluation of various factors that could affect the levels of circulating miRNAs during pregnancy. Thus, the goals of this translational research proposal are twofold. Aim 1: To identify a panel of serum miRNAs that predicts maternal alcohol consumption in pregnant women with higher specificity and sensitivity than conventional biomarkers, even in the presence of co-exposures with other drugs such as nicotine and opioids. The tissue origin and targets of these miRNAs will also be evaluated to assess potential mechanisms of alcohol-induced teratogenicity. In Aim 2. we will use a rodent model of prenatal alcohol exposure to further examine the specificity of these novel biomarkers in relationship to co-exposure with either methadone (Aim 2A) or nicotine (Aim 2B), the window of detectability after the last drinking episode (Aim 2C) and the impact of ethanol dose (Aim 2D). It is expected that this highly translational project will advance the field of FASD by providing novel biomarkers for an earlier and more accurate diagnosis of affected children.

Project Summary/Abstract Due to technological limitations,there are no validated assays for quantifying the majority of human proteins in clinical biospecimens,and thus most of the human proteome is clinically inaccessible.Because most modern cancer therapies act on proteins,our inability to quantify proteins is an impediment to the translation of targeted therapies.Furthermore,proteins act as interconnected networks,and thus we must be able to quantify panels of proteins in cancers to assess the activity of pathways and networks that determine treatment responses.Our project aims to translate(for use in clinical trial settings)a multiplex protein assay for quantifying tumor suppressor proteins and cell signaling networks that response to DNA damage-a critical network targeted by current drug discovery efforts.The assay is based on a NextGen platform for quantifying protein panels uses targeted,multiple reaction monitoring mass spectrometry(MRM-MS),which complements existing protein assay technologies and overcomes many of the technological limitations,including enabling multiplexing of assays for many proteins in a single network.MRM has been extensively validated in the preclinical space but has not yet been adapted for clinical trials.Our multidisciplinary team brings together academic partners with diverse expertise(MRM-MS,analytical chemistry,clinical chemistry,pathology,statistics,bioengineering,protein biochemistry)with an industrial partner(AstraZeneca)that has extensive experience in drug development and clinical trials.Successful adaptation of this MRM-based assay panel to the clinical trial setting will provide a road map and standard operating protocols(SOPs)for translation of additional MRM-based assay panels(>1,500 assays are already publicly available at https://assays.cancer.gov/).

【Аннотация к заявке】В проекте ставится задача исследования закономерностей вынужденного комбинационного рассеяния (ВКР) света в фотонных стеклах - новых материалах, сформированных из глобул аморфного диоксида кремния размером 200-800 нм. Основной особенностью таких материалов является полностью неупорядоченная структура, т.е. случайное распределение по образцу элементов его структуры. Это основное отличие фотонных стекол от фотонных кристаллов, созданных на основе тех же элементов (кварцевых сфер), но образующих упорядоченную кристаллическую структуру. Как и фотонные кристаллы, фотонные стекла обладают запрещенной фотонной зоной, однако, в отличие от кристаллов она не зависит от угла падения света на образец. Фотонные стекла, состоящие из микросфер полистирола, впервые были описаны в работе [Pedro David Garcia, Ricardo Sapienza and Cefe Lopez, Adv. Mater. 2009, V.21, 1-8]. В работе представлена методика создания фотонных стекол и их оптические свойства, а также перспективы использования их для практических приложений. Использование в качестве материала для создания фотонных стекол сфер из диоксида кремния позволит создавать гораздо более прочные образцы и применять для возбуждения нелинейных оптических эффектов лазерное излучение с высокой мощностью. Процессы ВКР предполагается возбуждать гигантскими импульсами лазеров на рубине и алюмоиттриевом гранате, а также импульсами лазера на парах меди. Предполагается также вводить в поры между глобулами, образующими фотонное стекло, различные вещества, в частности, комбинационно-активные вещества, обладающие низким порогом ВКР. Вводить вещества в поры возможно либо из раствора, либо методом лазерной абляции. Предполагается также исследовать обнаруженное авторами проекта вынужденное глобулярное рассеяние света, обусловленное взаимодействием лазерного излучения с собственными колебаниями глобул. Выполнение работы по проекту открывает возможности для осуществления новых режимов ВКР и получения низко-пороговой генерации электромагнитного излучения в широком диапазоне частот.

Аннотация к заявке:Цель проекта – реконструкция истории экосистем центра Европейской России в суббореальном и субатлантическом периодах голоцена (от 5000 л.н. до современности) и оценка вклада биотических и антропогенных факторов в динамику экосистем. В результате выполнения проекта будет разработана и апробирована оригинальная методология реконструкции истории лесных ландшафтов， основанная на экосистемном подходе и направленная на выявление прямых факторов и механизмов экосистемных смен. Оригинальность и новизна проекта заключается в комплексном использовании методов почвенной морфологии， педоантракологии и палеоботаники. Исследования будут проводиться на модельных участках， расположенных в ландшафтах различных типов в подзонах хвойно-широколиственных и широколиственных лесов. Участки расположены в в различных регионах центра Европейской России и имеют разную историю хозяйственного освоения. На основе анализа результатов почвенно-морфологических， педоантракологических， палинологических исследований， анализа свойств торфяных залежей будет выполнена реконструкция событий в истории экосистем модельных участков на территориях ряда областей центра Европейской России， выявлены факторы экосистемных смен в лесных ландшафтах. Радиоуглеродное датирование углей и органического вещества дневных почв и торфяных отложений позволит синхронизировать информацию， полученную разными методами. Будут построены хроноряды долговременной динамики экосистем и их компонентов на локальном и региональном уровнях. Впервые на основе сопряженного анализа дневных почв и торфяных залежей будет дана оценка вклада биотических и антропогенных факторов в динамику экосистем на разных пространственных уровнях для наиболее показательных временных срезов второй половины голоцена.

本研究の目的はモデル選択法に検定法の長所を取り入れる方法を得ることによって検定法とモデル選択法の間の溝を埋め、統計的方法の適用範囲を広げることである。これを実現する手がかりを得るため、昨年度までの研究においては実質科学あるいは日常生活における統計的方法の適用事例のなかに当該分野における問題意識の本来の姿を読み取り、統計的課題の形に定式化されて得られた統計的解がそもそもの要求に応えるものとなっているか否かを詳細に点検することに努めてきた。そのため教科書や統計計算ソフトマニュアル、統計解析事例などを系統的に調査してきたが今年度の研究においては、我々自身の研究、特に脳科学分野における時空間データ解析の世界で、脳科学サイドからの要求と、統計科学側から提供される結果とを突き合わせてみることに力を注いだ。この結果脳科学の分野においては特に、現象の真の理解に必要な時間的空間的な解像度と、データの時空間解像度の差を埋める方法の開発に力を傾注すべきことが明らかになった。 もうひとつ浮かび上がってきたのは「制度化された統計」の問題である。科学的研究の成果の公開にあたって統計的データ解析の結果を含めることが要求されるのが当たり前のことになっている。この「制度」によって、論文の質の最小限のレベル保証が実現されるようになったことのメリットは大きい。しかし、この「制度」がかなりの程度に時代遅れといいうべき段階の統計手法にとどまっているのが「制度化された統計の問題」である。ときとして、現在の統計学では普通とされる方法への理解に乏しい査読者にあたった論文の著者が不必要な統計処理を要求され、それへの対応に時間をとられるなどで円滑な情報の発信が阻害されるようなことが起こっている。この事態を改善するために、各分野の学術誌の査読者をターゲットとした統計リテラシー普及の必要性が明らかとなった。