Th细胞亚群比例及分化异常与病毒性心肌炎(VMC)的发生发展密切相关。我们前期研究发现，交感神经系统和迷走神经相关的胆碱能抗炎通路(CAP)在VMC中分别介导促炎和抗炎作用，因此提出了自主神经—免疫调节系统失衡参与VMC发生发展的新观点。然而,CAP能否通过影响Th细胞亚群分化来抑制VMC炎症尚未见报道。申请者发现CAP兴奋后可抑制VMC小鼠Th1和Th17细胞相关炎症因子的表达，而且CD4+T细胞表面表达α7nAChR,这些启示我们CAP很可能通过影响Th分化来抑制VMC的炎症反应。本项目以VMC小鼠及其脾脏CD4+T细胞为研究对象，从兴奋/阻滞α7nAChR及切断颈部迷走神经着手，通过在体和离体两方面观察激活及阻断CAP对Th细胞亚群分化的影响，解析CAP调控VMC小鼠Th细胞亚群分化的机制。本项目最大的特色是将VMC的机制研究深入神经免疫学领域，从而为VMC的治疗提供一个崭新的思路。

心律不齐引起的心脏猝死(CSD)是造成台湾每年150 万个心血管疾病患者的主要死因之一,占所有因心血管问题导致的死亡近50%的比率。尤其近年在年轻成人族群上,突然发生心脏猝死的病例逐年提高,显示我们对心律不齐所引发心脏猝死的起因,目前尚未完全了解。在之前的研究中,我们利用HEK293 细胞来过度表达与调控心律节奏有关的HCN离子通道,结合电生理的方法,发现酪胺酸磷酸化能调控HCN 离子通道的活性,包括改变通道的电流密度与电流动力学。然而酪胺酸磷酸化在整体动物水平上,是否会调控心律节奏以及引发心动过速或心动过慢所造成的心律不齐,目前不得而知。再者,由于一直缺乏可靠与可重复性的动物模型来提供我们探讨心律不齐的机制,所以增加了研究心律不齐以及相关新药筛选的困难度。第一年的研究我们主要是利用hemodynamic measurements 的技术在大白鼠体内注入酪胺酸去磷酸酶抑制剂sodium orthovanadate (Na3VO4)以及酪胺酸酶抑制剂PP2,来增加或降低酪胺酸磷酸化的程度。藉此来a) 研究在整体的动物水平上,改变酪胺酸磷酸化是否具有调控心律以及心血管的功能,b) 建立一个新的动物模型来研究心律不齐,以及c) 提供新药筛选的平台,来降低或延迟心律不齐的发生率。第二、三年的研究中,我们将利用生化分析以及共轭焦显微镜技术,在心肌细胞与HEK293 细胞上来探讨其背後可能的机制,包括a) 藉由Na3VO4 来提高酪胺酸磷酸化水平,探讨是否影响HCN4 离子通道的整体蛋白水平表现以及其上膜量, b) 藉由PP2 来减少酪胺酸磷酸化水平,探讨是否影响HCN4 离子通道的整体蛋白水平表现以及其上膜量,c) 藉由heart rate variability 的分析来探讨自主神经系统是否受到Na3VO4/ PP2 改变酪胺酸磷酸化的影响。

Dopamine in motivational control - rewarding, aversive, and alerting: Midbrain dopamine neurons are well known for their strong responses to rewards and their critical role in positive motivation. It has become increasingly clear, however, that dopamine neurons also transmit signals related to salient but nonrewarding experiences such as aversive and alerting events. Here we review recent advances in understanding the reward and nonreward functions of dopamine. Based on this data, we propose that dopamine neurons come in multiple types that are connected with distinct brain networks and have distinct roles in motivational control. Some dopamine neurons encode motivational value, supporting brain networks for seeking, evaluation, and value learning. Others encode motivational salience, supporting brain networks for orienting, cognition, and general motivation. Both types of dopamine neurons are augmented by an alerting signal involved in rapid detection of potentially important sensory cues. We hypothesize that these dopaminergic pathways for value, salience, and alerting cooperate to support adaptive behavior. Dopamine-mediated learning and switching in cortico-striatal circuit explain behavioral changes in reinforcement learning: The basal ganglia are thought to play a crucial role in reinforcement learning. Central to the learning mechanism are dopamine (DA) D1 and D2 receptors located in the cortico-striatal synapses. However, it is still unclear how this DA-mediated synaptic plasticity is deployed and coordinated during reward-contingent behavioral changes. Here we propose a computational model of reinforcement learning that uses different thresholds of D1- and D2-mediated synaptic plasticity which are antagonized by DA-independent synaptic plasticity. A phasic increase in DA release caused by a larger-than-expected reward induces long-term potentiation (LTP) in the direct pathway, whereas a phasic decrease in DA release caused by a smaller-than-expected reward induces a cessation of long-term depression, leading to LTP in the indirect pathway. This learning mechanism can explain the robust behavioral adaptation observed in a location-reward-value-association task where the animal makes shorter latency saccades to reward locations. The changes in saccade latency become quicker as the monkey becomes more experienced. This behavior can be explained by a switching mechanism which activates the cortico-striatal circuit selectively. Our model also shows how D1- or D2-receptor blocking experiments affect selectively either reward or no-reward trials. The proposed mechanisms also explain the behavioral changes in Parkinsons disease. Cortico-basal ganglia mechanisms for overcoming innate, habitual and motivational behaviors: Most of the human behaviors are executed automatically under familiar circumstances. These behaviors are prepotent in that they take precedence over any other potential alternatives. Yet, humans are also capable of engaging cognitive resources to inhibit such a prepotent behavior and replace it with an alternative controlled behavior in response to an unforeseen situation. This remarkable capability to switch behaviors in a short period of time is the hallmark of executive functions. In this article, we first argue that the prepotent automaticity could emerge at least in three different domains - innate, habitual and motivational. We then review neurophysiological findings on how the brain might realize its switching functions in each domain, primarily by focusing on the monkey oculomotor system as the experimental model. Emerging evidence now suggests that multiple neuronal populations in the shared cortico-basal ganglia network contribute to overriding prepotent eye movement, be its origin innate, habitual or motivational. This consideration suggests the general versatility of the cortico-basal ganglia network as the neural mechanism whereby humans and other animals keep themselves from becoming subservient to reflex, habit and motivational impulses.

【Objective】:WHY:Enzyme-powered nanorobotic devices are able to self-propel thanks to the conversion of a substrate into products,holding a great potential for biomedical applications.A step forward in the field would be the precise control and design over the structure and enzyme spatial configuration,as well as the integration of complex functions.WHAT:DNA-bots is an interdisciplinary approach in which enzyme-propulsion and DNA nanotechnology will be merged to develop a new class of biocompatible and biodegradable nanorobotic devices able to self-propel,sense and actuate in front of specific stimuli.To achieve this goal,I will undertake a high risk/high gain research approach at the forefront of nanotechnology.The leading idea is to design and fabricate DNA nanostructures which will be site-specifically functionalized with enzymes to generate self-propulsion.The enzyme-powered DNA nanorobots will be further engineered by integrating DNA nanoswitches able to sense and perform loading and release of cargoes upon specific stimuli.HOW:The challenge met by this Project is to provide a groundbreaking contribution to DNA nanotechnology and nanorobotics.To achieve these objectives,I will be trained at the Host group led by Prof.Francesco Ricci(University of Rome Tor Vergata,Italy),which is a young and dynamic team at the vanguard of the use of DNA nanotechnology for sensing and drug-delivery applications.The Fellowship will proceed through a well-defined set of research and training tasks,organized into four work packages.Thanks to this MSCA Fellowship,I will continue expanding my scientific knowledge and acquiring cutting-edge skills(in synthetic biology,DNA nanotechnology,and nanorobotics),which will significantly impact my career as a researcher and help me to strenghten my position as an independent and mature researcher.

Аннотация к заявке:Фотосистема II (PSII) – крупный пигмент-белковый комплекс， содержащий около 50 тысяч тяжелых атомов， который осуществляет первичные стадии конверсии световой энергии в оксигенных фотосинтетических организмах – цианобактериях и высших растениях. Квантовые выходы переноса энергии с фотоантенн на реакционный центр (РЦ) и переноса электрона в последнем близки к единице за счет тонко подстроенных параметров молекул， входящих в состав фотосистемы. Причины такой высокой эффективности вызывают не только фундаментальный， но и практический интерес; выявление корреляций «структура – свойство» необходимо для конструирования искусственных аналогов фотосистем. Именно поэтому изучение электронных свойств пигментов фотосистемы II и описание динамики процессов переноса энергии и электрона， предшествующих образованию кислорода， являются важными задачами современной биофизической химии. В последние годы появилось большое количество экспериментальных данных о структуре и спектральных свойствах PSII. С помощью метода рентгеновской дифракции с высокой точностью была описана полная структура PSII цианобактерии Thermosynechococcus elongatus. Подобной информации для растений нет， однако для них имеются многочисленные спектроскопические данные. При этом взаимное расположение пигментов и их белковое окружение у фотосистем цианобактерий и растений очень похожи， что позволяет использовать данные о структуре бактериальных PSII при моделировании электронных свойств и динамики процессов переноса в PSII растений. Целью данного проекта является расчет из первых принципов электронных свойств PSII цианобактерии Thermosynechococcus elongatus и использование данных этого расчета для теоретического описания сверхбыстрой динамики процессов переноса энергии в фотоантеннах и электрона в РЦ этой фотосистемы. Электронная структура пигментов комплекса будет определена неэмпирическими методами МКССП с уточнением с помощью теории возмущений XMCQDPT， взаимодействие пигментов между собой и с белковым окружением будет описано с помощью неэмпирического метода Poisson-TrESP， а белковая часть комплекса будет охарактеризована методом молекулярной механики. Будут проведены расчеты экситонных состояний субъединиц комплекса и смоделированы их линейчатые спектры поглощения， а также спектры кругового и линейного дихроизма. Расчет динамики процессов переноса будет осуществлен с помощью квантовой теории открытых систем. Данная теория основана на детальном рассмотрении совокупности пигментов и усредненном рассмотрении их белкового окружения， что позволяет описать влияние последнего на процессы переноса с помощью так называемой спектральной функции. Принципиально новым в нашем подходе является неэмпирический расчет спектральных функций для субъединиц фотосистемы II и периферических антенн на основе TrESP-зарядов и данных о нормальных модах белка. Неэмпирическое моделирование динамики процессов переноса для данного объекта будет проведено впервые. Построенная в результате неэмпирических расчетов модель позволит описать детальную картину первичных стадий фотосинтеза в PSII， а именно: выяснить роль отдельных пигментов， определить， какие электронные состояния участвуют в переносе электрона в РЦ， понять， почему перенос электрона происходит лишь по одной ветви， установить природу осцилляций в фемтосекундных спектрах， определить， какая стадия является лимитирующей для функционирования всей фотосистемы II – перенос энергии от фотоантенн к РЦ или перенос электрона в самом РЦ.

Аннотация к заявке:В рамках предлагаемого проекта будет исследована динамика и кинетика носителей тока в нано и микроустройствах на базе двумерных систем. Будет изучено влияние межчастичного взаимодействия на динамические и кинетические свойства электронных систем пониженной размерности в ряде электронных систем различного строения и в разных материалах: низкоразмерных системах и наноструктурах на основе GaAs， в слоистых сверхпроводниках и в полупроводниковых МДП-структурах. Целью проекта является проведение фундаментальных исследований в тех областях и направлениях низкотемпературной физики наноструктур и систем пониженной размерности， в которых могут быть обнаружены новые явления или свежие идеи для создания качественно новой приборной базы. Очевидным примером такого направления служит исследование слоистых органических полифункциональных материалов， являющихся полупроводниками или металлами， некоторые из которых обладают сверхпроводящими свойствами， и содержащих магнитные атомы. В ходе выполнения проекта мы надеемся разработать методы исследования и предложить идеи создания приборов с более широкой областью применения， чем решение конкретных задач предлагаемого проекта. Междисциплинарный характер проекта обеспечивается широким набором исследуемых материалов и наносистем， а также использованием взаимодополняющих методов исследования. Измерения предполагается проводить в широком температурном интервале от 300К до 30 мК с использованием сканирующего туннельного микроскопа и электроизмерительной аппаратуры в диапазоне радиочастот от СВЧ до 0，1 Гц в магнитных полях от нуля до 17，5 Тл， а также в условиях квазигидростатического давления до 10 кбар. В качестве объектов исследования будут использованы как базовые монокристаллы слоистых органических материалов и высокотемпературных сверхпроводников， так и созданные электронно-лучевой литографией наноструктуры и устройства (квантовые контакты， электронные интерферометры системы взаимодействующих квантовых сужений).

近赤外域の二波長合成レーザーパルスを用いることで，簡易に孤立アト秒パルス (isolated attosecond pulse: IAP) を発生できる手法の開発を行い，パルス幅 500 アト秒，パルスエネルギー 1.3 マイクロジュール，瞬間パワー 2.6 ギガワットの出力を持つ IAP 光源の開発に成功した．本手法は，励起レーザーからの高い変換効率と，優れた出力スケーラビリティーを兼ね備えている．また開発した光源の高出力性を示すため，IAP 光源による非線形光学研究の実験的デモンストレーションを行った．